Сукцин қышқылы

Уикипедия — ашық энциклопедиясынан алынған мәлімет
Навигацияға өту Іздеуге өту

 

Сукцин қышқылы ( /səkˈsɪnik/ ) — химиялық формуласы (CH2)2 (CO2 H)2 болатын дикарбон қышқылы. [1] Бұл атау латын тілінен алынған succinum, яғни кәріптас . Тірі организмдерде янтарь қышқылы АТФ түзуге қатысатын электронды тасымалдау тізбегінің 2-комплексіндегі сукцинатдегидрогеназа ферментінің әсерінен фумаратқа айналатын метаболикалық аралық зат ретінде көптеген биологиялық рөлдерге ие анион, сукцинат түрінде болады. Жасушаның зат алмасу күйін көрсететін сигналдық молекула.[2] Ол E363 тағамдық қоспасы ретінде сатылады. Сукцинат митохондрияда трикарбон қышқылының циклі (TCA) арқылы түзіледі. Сукцинат митохондриялық матрицадан шығып, цитоплазмада, сондай-ақ жасушадан тыс кеңістікте жұмыс істей алады, ген экспрессиясының үлгілерін өзгертеді, эпигенетикалық ландшафтты модуляциялайды немесе гормонға ұқсас сигналды көрсете алады.[2] Осылайша, сукцинат жасушалық метаболизмді, әсіресе АТФ түзілуін жасушалық функцияның реттелуімен байланыстырады. Сукцинат синтезінің, демек, АТФ синтезінің реттелуінің бұзылуы Лей синдромы және Мелас синдромы сияқты кейбір генетикалық митохондриялық ауруларда орын алады және деградация қатерлі трансформация, қабыну және тіндердің зақымдануы сияқты патологиялық жағдайларға әкелуі мүмкін.[2] [3] [4]

Физикалық қасиеттері[өңдеу | қайнарын өңдеу]

Сукцин қышқылы жоғары қышқыл дәмі бар ақ түсті, иіссіз қатты зат. [1] Сулы ерітіндіде янтарь қышқылы конъюгат негізін – сукцинатты (/ˈsʌksint/) түзу үшін оңай иондалады. Дипрот қышқылы ретінде янтарь қышқылы екі дәйекті депротонация реакциясынан өтеді:

(CH2)2 (CO2 H)2 → (CH2 ) 2 (CO2 H) (CO2 ) + H+
(CH2)2 (CO2 H)(CO2 ) → (CH2 ) 2 (CO2 )2 2− + H+

Бұл процестердің pKa сәйкесінше 4,3 және 5,6. Екі анион да түссіз және тұздар ретінде оқшаулануы мүмкін, мысалы, Na(CH2)2 (CO2 H) (CO2) және Na2 (CH2)2 (CO2)2. Тірі организмдерде сукцин қышқылы емес, ең алдымен сукцинат кездеседі.[1]

Радикалды топ ретінде сукцинил (/ˈsʌksinəl/) тобы деп аталады.[5]

Көптеген қарапайым моно- және дикарбон қышқылдары сияқты, ол зиянды емес, бірақ тері мен көзге тітіркендіргіш болуы мүмкін.[1]

Коммерциялық өндіріс[өңдеу | қайнарын өңдеу]

Тарихи тұрғыдан янтарь қышқылы янтарьдан айдау арқылы алынған және осылайша янтарь рухы ретінде белгілі. Жалпы өнеркәсіптік жолдарға малеин қышқылын гидрлеу, 1,4-бутандиолды тотығу және этиленгликольді карбонилдеу жатады. Сукцинат сонымен қатар бутаннан малеин ангидриді арқылы өндіріледі. Дүниежүзілік өндіріс жылына 16 000-нан 30 000 тоннаға дейін бағаланады, жылдық өсу қарқыны 10% құрайды.[6]

Глюкозаны ашыту арқылы коммерциялық өндіріске генетикалық инженерияланған ішек таяқшалары мен Saccharomyces cerevisiae ұсынылған. [7] [8]

Химиялық реакциялар[өңдеу | қайнарын өңдеу]

Сукцин қышқылын фумар қышқылына дейін сусыздандыруға немесе диэтилсуцинат (CH2 CO2 CH2 CH3)2 сияқты диэфирлерге айналдыруға болады. Бұл диэтил эфирі Стоббе конденсациясындағы субстрат болып табылады. Сукцин қышқылының сусыздануы янтарь ангидридін береді.[9] Сукцинатты 1,4-бутандиол, малеин ангидриді, сукцинимид, 2-пирролидинон және тетрагидрофуран алу үшін пайдалануға болады.[7]

Қолданбалар[өңдеу | қайнарын өңдеу]

2004 жылы сукцинат АҚШ Энергетика министрлігінің биомассадан алынатын платформалық химиялық заттардың ең жақсы 12 тізіміне енгізілді.[10]

Полимерлердің, шайырлардың және еріткіштердің прекурсоры[өңдеу | қайнарын өңдеу]

Сукцин қышқылы кейбір полиэфирлердің прекурсоры және кейбір алкидті шайырлардың құрамдас бөлігі болып табылады. 1,4-бутандиолды (BDO) прекурсор ретінде янтарь қышқылын пайдаланып синтездеуге болады.[11] Автокөлік және электроника өнеркәсібі коннекторларды, оқшаулағыштарды, доңғалақ қақпақтарын, беріліс ауыстыратын тұтқаларды және арматуралық арқалықтарды өндіру үшін BDO-ға қатты сенеді.[12] Сукцин қышқылы сонымен қатар тіндік инженерияда қызығушылық тудыратын кейбір биологиялық ыдырайтын полимерлердің негізі ретінде қызмет етеді.

Сукцин қышқылымен ацилдену сукцинация деп аталады. Асқын сукцинация субстратқа бірнеше сукцинаттар қосылғанда орын алады. 

Азық-түлік және диеталық қосымша[өңдеу | қайнарын өңдеу]

Азық- түлік қоспасы және диеталық қосымша ретінде янтарь қышқылы әдетте АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмекпен қамтамасыз ету басқармасымен қауіпсіз деп танылады . [13] Сукцин қышқылы негізінен тамақ және сусын өнеркәсібінде қышқылдықты реттегіш ретінде қолданылады. Ол сонымен қатар хош иістендіргіш ретінде қол жетімді, ол умами дәміне біршама қышқыл және тұтқыр компонентті қосады. Фармацевтикалық өнімдерде қосалқы зат ретінде ол қышқылдықты бақылау үшін де қолданылады [14] немесе қарсы ион ретінде.[7] Сукцинатты қамтитын препараттарға метопролол сукцинаты, суматриптан сукцинаты, доксиламин сукцинаты немесе солифенацин сукцинаты жатады . 

Биосинтез[өңдеу | қайнарын өңдеу]

Үшкарбон қышқылының (TCA) циклі[өңдеу | қайнарын өңдеу]

Сукцинат - трикарбон қышқылының цикліндегі негізгі аралық өнім, O 2 қатысуымен химиялық энергияны өндіру үшін қолданылатын негізгі метаболикалық жол. Сукцинат сукцинил-КоА-дан сукцинил -КоА синтетаза ферменті арқылы GTP / ATP түзетін сатыда түзіледі: 17.1-бөлім 

Сукцинил-КоА + NDP + Pi → Сукцинат + КоА + NTP

Сукцинатдегидрогеназа (SDH) ферментімен катализделген сукцинат кейіннен фумаратқа дейін тотығады: 17.1-бөлім 

Сукцинат + FAD → Фумарат + FADH2

SDH сонымен қатар митохондриялық электрондарды тасымалдау тізбегіне қатысады, онда ол тыныс алу кешені II ретінде белгілі. Бұл ферменттік кешен аралық электронды тасымалдаушылар FAD және үш 2Fe-2S кластері арқылы сукцинаттың тотығуын убихинонның тотықсыздануына қосатын 4 суббірлік мембранамен байланысқан липопротеин болып табылады. Осылайша, сукцинат электронды тасымалдау тізбегіне тікелей электронды донор ретінде қызмет етеді және өзі фумаратқа айналады. [15]Үлгі:TCACycle WP78

[[File:
TCACycle_WP78Go to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to HMDBGo to articleGo to articleGo to articleGo to HMDBGo to HMDBGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to articleGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to articleGo to articleGo to HMDBGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to WikiPathwaysGo to HMDBGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to HMDBGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to article
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
TCACycle_WP78Go to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to HMDBGo to articleGo to articleGo to articleGo to HMDBGo to HMDBGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to articleGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to articleGo to articleGo to HMDBGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to WikiPathwaysGo to HMDBGo to articleGo to WikiPathwaysGo to articleGo to HMDBGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to articleGo to article
|alt=TCACycle_WP78 edit]]
TCACycle_WP78 edit

TCA циклінің редукциялық тармағы[өңдеу | қайнарын өңдеу]

Сукцинат SDH кері белсенділігі арқылы балама түрде түзілуі мүмкін. Анаэробты жағдайда кейбір бактериялар, мысалы, A. succinogenes, A. succiniciproducens және M. succiniciproducens, TCA циклін кері бағытта жүргізеді және оксалоацетат, малат және фумарат аралық өнімдері арқылы глюкозаны сукцинацияға айналдырады. [16] Бұл жол метаболикалық инженерияда адам қолдануы үшін сукцинат түзу үшін пайдаланылады. [16] Сонымен қатар, қантты ашыту кезінде пайда болатын янтарь қышқылы ашытылған спирттерге тұздылық, ащылық және қышқылдықтың үйлесімін береді.

Фумаратты жинақтау SDH кері белсенділігін тудыруы мүмкін, осылайша сукцинат генерациясын арттырады. Патологиялық және физиологиялық жағдайларда малат-аспартат шаттл немесе пуринді нуклеотидтер митохондриялық фумаратты көбейте алады, ол кейіннен сукцинатқа оңай айналады. [17]

Глиоксилат циклі[өңдеу | қайнарын өңдеу]

Сукцинат сонымен қатар екі екі көміртекті ацетил бірлігін төрт көміртекті сукцинатқа түрлендіретін глиоксилат циклінің өнімі болып табылады. Глиоксилат циклін көптеген бактериялар, өсімдіктер мен саңырауқұлақтар пайдаланады және бұл организмдерге ацетат немесе ацетил КоА түзетін қосылыстарда өмір сүруге мүмкіндік береді. Бұл жол изоцитратты сукцинат пен глиоксилатқа бөлетін изоцитрат - лиаза ферменті арқылы TCA циклінің декарбоксилдену кезеңдерін болдырмайды. Жасалған сукцинат содан кейін энергия өндіру немесе биосинтез үшін қол жетімді.  : 17.4-бөлім 

GABA шунты[өңдеу | қайнарын өңдеу]

Сукцинат гамма-аминобутир қышқылының (GABA) TCA цикліне қайта кіру нүктесі болып табылады, ол GABA синтездейтін және қайта өңдейтін жабық цикл. GABA шунты альфа-кетоглутаратты сукцинатқа түрлендірудің балама жолы ретінде қызмет етеді, TCA циклінің аралық сукцинил-КоА-сын айналып өтіп, оның орнына аралық GABA өндіреді. Альфа-кетоглутараттың трансаминденуі және кейіннен декарбоксилденуі ГАМҚ түзілуіне әкеледі. Содан кейін ГАМҚ метаболизденеді ГАМҚ трансаминаза арқылы сукцинді жартылай альдегидке дейін. Соңында сукцинді жартылай альдегид сукцинді жартылай альдегид дегидрогеназа (SSADH) арқылы тотығады, сукцинат түзеді, TCA цикліне қайта кіреді және циклды жабады. GABA шунты үшін қажетті ферменттер нейрондарда, глиальды жасушаларда, макрофагтарда және ұйқы безі жасушаларында экспрессияланады. [18]

Сукцинаттың биологиялық рөлі. Митохондриялардың ішінде сукцинат көптеген метаболикалық жолдарда аралық зат ретінде қызмет етеді және ROS генерациясына ықпал етеді. Митохондриядан тыс сукцинат жасушаішілік және жасушадан тыс сигналдық молекула ретінде қызмет етеді. OOA=оксалоацетат; a-KG=альфа кетоглутарат; GLUT = глутамат; ГАМҚ = гамма-аминобутир қышқылы; SSA = Сукцинді жартылай альдегид ; PHD= пролилгидроксилаза; HIF-1a=гипоксияның индукциялық факторы 1a; TET= Он-он бір транслокациялық ферменттер; JMJD3 = гистон деметилаза Джумонжи D3

Жасушалық зат алмасу[өңдеу | қайнарын өңдеу]

Метаболикалық аралық[өңдеу | қайнарын өңдеу]

Сукцинат митохондрияда өндіріледі және шоғырланады және оның негізгі биологиялық қызметі метаболикалық аралық зат болып табылады.[2]  : 17.1-бөлім Көмірсулардың, аминқышқылдарының, май қышқылдарының, холестериннің және гемнің метаболизмін қоса алғанда, TCA циклімен өзара байланысты барлық метаболикалық жолдар сукцинаттың уақытша түзілуіне сүйенеді.[2] Аралық өнім сукцинаттың таза өндірісін қозғауға қабілетті TCA циклінің немесе глиоксилат циклінің редукциялық тармағын қоса алғанда, көптеген жолдар арқылы биосинтетикалық процестерге қол жетімді болады.[16] Кеміргіштерде митохондриялық концентрациялар шамамен ~0,5 мМ[2], ал плазмадағы концентрация небәрі 2–20 мкм құрайды.[19]

ROS өндірісі[өңдеу | қайнарын өңдеу]

Сукцинатты фумаратқа айналдыратын сукцинатдегидрогеназаның (SDH) белсенділігі электронды тасымалдау тізбегіндегі электронды ағынды бағыттау арқылы митохондриялық реактивті оттегі түрлерін (ROS) өндіруге қатысады. Сукцинаттың жинақталуы жағдайында сукцинаттың SDH арқылы жылдам тотығуы кері электрондардың тасымалдануын (RET) қозғай алады. Егер митохондриялық III тыныс алу кешені сукцинат тотығуымен қамтамасыз етілген артық электрондарды орналастыра алмаса, ол электрондарды электронды тасымалдау тізбегі бойымен кері ағуға мәжбүр етеді. Митохондриялық респираторлық кешен 1 -дегі RET, әдетте электронды тасымалдау тізбегіндегі SDH-дан бұрын болатын кешен, ROS өндірісіне әкеледі және тотықтырғыш микроорта жасайды.[20]

Қосымша биологиялық функциялар[өңдеу | қайнарын өңдеу]

Метаболикалық рөлдерден басқа, сукцинат жасушаішілік және жасушадан тыс сигналдық молекула ретінде қызмет етеді. Митохондриядан тыс сукцинат 2-оксоглютератқа тәуелді диоксигеназалар тобын тежеу арқылы эпигенетикалық ландшафтты өзгертеді. [17] Балама, сукцинат жасушадан тыс ортаға және мақсатты рецепторлармен танылатын қан ағымына шығарылуы мүмкін. Жалпы, митохондриялардан ағып кету сукцинаттың артық өндірілуін немесе аз тұтынуын талап етеді және SDH белсенділігінің төмендеуіне, кері немесе мүлдем болмауына немесе метаболикалық күйдегі балама өзгерістерге байланысты болады. SDH мутациялары, гипоксия немесе энергетикалық теңгерімсіздік TCA циклі арқылы ағынның өзгеруімен және сукцинаттың жинақталуымен байланысты.[2] [17] Митохондриядан шыққаннан кейін сукцинат метаболикалық күйдің сигналы ретінде қызмет етеді, көрші жасушаларға бастапқы жасуша популяциясының метаболикалық белсенділігі туралы хабарлайды.[17] Осылайша, сукцинат TCA циклінің дисфункциясын немесе метаболикалық өзгерістерді жасуша арасындағы байланысқа және тотығу стрессіне байланысты жауаптарға байланыстырады.

Тасымалдаушылар[өңдеу | қайнарын өңдеу]

Сукцинат митохондриялық және плазмалық мембрана арқылы қозғалу үшін арнайы тасымалдаушыларды қажет етеді. Сукцинат митохондриялық матрицадан шығып, дикарбоксилат тасымалдаушылары, ең алдымен, SLC25A10, сукцинат-фумарат/малат тасымалдаушысы арқылы ішкі митохондриялық мембрана арқылы өтеді.[21] Митохондриялық экспорттың екінші сатысында сукцинат 1,5 кДа-дан аз молекулалардың диффузиясын жеңілдететін пориндер, спецификалық емес ақуыз арналары арқылы сыртқы митохондриялық мембрананы оңай кесіп өтеді. [21] Плазмалық мембрана арқылы тасымалдау тінге тән болуы мүмкін. Негізгі кандидатты тасымалдаушы - INDY (мен әлі өлген жоқпын), натрийге тәуелсіз анион алмастырғыш, ол дикарбоксилат пен цитратты қанға қосады. [21]

GPR91 аминқышқылдарының реттілігі. Сукцинат GPR91, 7-трансмембраналық G-белокпен байланысқан рецептормен байланысады, әртүрлі жасуша түрлерінде орналасқан. Қызыл аминқышқылдары сукцинатты байланыстыруға қатысатындарды білдіреді. Барлық қалған аминқышқылдары химиялық қасиеттеріне қарай боялады (сұр=полярлы емес, көгілдір=теріс заряд, қою көк = оң заряд, жасыл=ароматты, қою күлгін=полярлы және зарядсыз, қызғылт сары/ашық күлгін = ерекше жағдайлар).

Жасушадан тыс сигнализация[өңдеу | қайнарын өңдеу]

Жасушадан тыс сукцинат қан жасушалары, май тіндері, иммундық жасушалар, бауыр, жүрек, тор қабық және ең алдымен бүйрек сияқты әртүрлі тіндерге бағытталған гормон тәрізді функциясы бар сигналдық молекула ретінде әрекет ете алады.[21] G-белокпен байланысқан рецептор, GPR91, сонымен қатар SUCNR1 ретінде белгілі, жасушадан тыс сукцинат детекторы ретінде қызмет етеді.[22] Арг99, His103, Arg252 және Arg281 рецептордың ортасына жақын жерде сукцинат үшін оң зарядталған байланыстыру орнын жасайды.[22] GPR91 лигандының ерекшелігі 800 фармакологиялық белсенді қосылыстар мен 200 карбон қышқылы мен сукцинат тәрізді қосылыстардың көмегімен қатаң сыналған, олардың барлығы айтарлықтай төмен байланысу жақындығын көрсетті. [22] Жалпы, сукцинат-GPR91 үшін EC50 20–50 uM диапазонында.[21] Жасуша түріне байланысты GPR91 бірнеше G протеиндерімен, соның ішінде GmwAhUs, GmwAhci және GmwAhkq, өзара әрекеттесе алады және көптеген сигнал беру нәтижелерін береді. [21]

Адипоциттерге әсері[өңдеу | қайнарын өңдеу]

Адипоциттерде сукцинатпен белсендірілген GPR91 сигналдық каскады липолизді тежейді.

Бауыр мен көз торына әсері[өңдеу | қайнарын өңдеу]

Сукцинат сигналы жиі гипоксиялық жағдайларға жауап ретінде пайда болады. Бауырда сукцинат аноксидті гепатоциттер шығаратын паракриндік сигнал ретінде қызмет етеді және GPR91 арқылы жұлдызды жасушаларды нысанаға алады.[21] Бұл жұлдызша жасушаларының белсендірілуіне және фиброгенезге әкеледі. Осылайша, сукцинат бауыр гомеостазында рөл атқарады деп саналады. Тор қабықта сукцинат ишемиялық жағдайларға жауап ретінде ретинальды ганглион жасушаларында жиналады. Автокриндік сукцинат сигналы ретинальды неоваскуляризацияға ықпал етеді, эндотелий өсу факторы (VEGF) сияқты ангиогендік факторлардың белсендірілуін тудырады.[21] [22]

Жүрекке әсері[өңдеу | қайнарын өңдеу]

Жасушадан тыс сукцинат GPR91 белсендіру арқылы кардиомиоциттердің өміршеңдігін реттейді; Сукцинаттың ұзақ мерзімді экспозициясы кардиомиоциттердің патологиялық гипертрофиясына әкеледі.[21] GPR91 стимуляциясы жүректегі кем дегенде екі сигналдық жолды іске қосады: гипертрофиялық ген экспрессиясын белсендіретін MEK1/ 2 және ERK1/2 жолы және Ca2+ сіңіру мен таралу үлгісін өзгертетін және CaM -ге тәуелді гипертрофиялық генді қоздыратын фосфолипаза С жолы. белсендіру. [21]

Иммундық жасушаларға әсері[өңдеу | қайнарын өңдеу]

SUCNR1 жоғары дәрежеде жетілмеген дендритті жасушаларда көрінеді, онда сукцинаттың байланысуы хемотаксисті ынталандырады.[22] Сонымен қатар, SUCNR1 TNF альфа және интерлейкин-1бета сияқты қабынуға қарсы цитокиндердің өндірісін арттыру үшін ақылы рецепторлармен синергетика жасайды.[3] [22] Сукцинат антигенді ұсынатын жасушалардың белсенділігін қоздыру арқылы адаптивті иммунитетті күшейте алады, бұл өз кезегінде Т-жасушаларын белсендіреді.[3]

Тромбоциттерге әсері[өңдеу | қайнарын өңдеу]

SUCNR1 – тромбоциттер агрегациясындағы сукцинат сигналының рөлі талқыланса да, P2Y деңгейіне ұқсас деңгейде болатын адам тромбоциттеріндегі ең жоғары экспрессивті G ақуызымен байланысқан рецепторлардың бірі. Көптеген зерттеулер сукцинатпен индукцияланған агрегацияны көрсетті, бірақ әсердің индивид аралық жоғары өзгергіштігі бар.[19]

Бүйректерге әсері[өңдеу | қайнарын өңдеу]

Сукцинат GPR91 арқылы макула денса және юкстагломерулярлық аппарат жасушаларында рениннің бөлінуін ынталандыру арқылы қан қысымының модуляторы ретінде қызмет етеді.[23] Жүрек-тамыр және гипертония қаупін азайту үшін сукцинатқа бағытталған терапия қазіргі уақытта зерттелуде.[19]

Жасуша ішілік сигнализация[өңдеу | қайнарын өңдеу]

Жиналған сукцинат диоксигеназаларды, мысалы, гистон және ДНҚ деметилазалары немесе пролил гидроксилазаларын бәсекелес тежеу арқылы тежейді. Осылайша, сукцинат эпигендік ландшафтты өзгертеді және ген экспрессиясын реттейді.

Фумараттың немесе сукцинаттың жинақталуы бәсекелес тежелу арқылы 2-оксоглутаратқа тәуелді диоксигеназалардың, соның ішінде гистон мен ДНҚ деметилазаларының, пролил гидроксилазаларының және коллаген пролил-4-гидроксилазаларының белсенділігін төмендетеді.[24] 2-оксоглютаратқа тәуелді диоксигеназалар гидроксилдену, десатурация және сақина тұйықталуын катализдеу үшін темір кофакторын қажет етеді.[25] Субстраттың тотығуымен бір мезгілде олар альфа-кетоглутарат деп те аталатын 2-оксоглутаратты сукцинатқа және СО2 ге айналдырады. 2-оксоглютаратқа тәуелді диоксигеназалар субстраттарды ретті, ретті түрде байланыстырады.[25] Біріншіден, 2-оксоглютарат ферменттік орталықта бар сақталған 2-гистидинил-1-аспартил/глутамил триада қалдығымен байланысқан Fe(II) ионымен координатады. Кейіннен біріншілік субстрат байланыстырушы қалтаға түседі және ең соңында диоттегі фермент-субстрат кешенімен байланысады. Содан кейін тотығу декарбоксилдену байланыстырылған бастапқы субстратты тотықтыруға қызмет ететін сукцинатпен үйлестірілген феррил аралық өнімін тудырады.[25] Сукцинат 2-оксоглутараттың байланысуына тыйым салып, алдымен Fe(II) орталығына қосылу арқылы ферментативті процеске кедергі келтіруі мүмкін. Осылайша, ферментативті тежелу арқылы сукцинат жүктемесінің жоғарылауы транскрипция факторының белсенділігінің өзгеруіне және гистон мен ДНҚ метилденуіндегі геномдық өзгерістерге әкелуі мүмкін.

Эпигенетикалық әсерлер[өңдеу | қайнарын өңдеу]

Сукцинат пен фумарат 5-метилцитозин ДНҚ-ны өзгертетін ферменттердің TET (он-он бір транслокация) тобын және құрамында JmjC домені бар гистон-лизин-деметилазаны (KDM) тежейді.[26] Сукцинаттың патологиялық жоғарылауы гиперметиляцияға, эпигенетикалық үнсіздікке және нейроэндокринді дифференциацияның өзгеруіне әкеледі, бұл қатерлі ісік пайда болуы мүмкін.[26] [27]

Гендік реттеу[өңдеу | қайнарын өңдеу]

Пролил гидроксилазаларының (PHDs) сукцинатты тежелуі транскрипция факторының гипоксия индукциялық факторын (HIF) 1α тұрақтандырады.[2] [17] [28] PHD пролинді тотығу декарбоксилдейтін 2-оксиглутараттан сукцинатқа және СО 2 -ге параллель гидроксилдейді. Адамдарда үш HIF пролил 4-гидроксилаза HIF тұрақтылығын реттейді.[28] HIF1α-дағы екі пролил қалдығының гидроксилденуі убиквитинді байланыстыруды жеңілдетеді, осылайша оны убиквитин/протеазома жолы арқылы протеолитикалық деструкция үшін белгілейді. PHD молекулалық оттегіге абсолютті қажеттілік болғандықтан, бұл процесс HIF1α жойылуына мүмкіндік беретін гипоксия кезінде басылады. Сукцинаттың жоғары концентрациясы гипоксия жағдайын PHD басу арқылы имитациялайды,[27] сондықтан HIF1α тұрақтандырады және қалыпты оттегі жағдайында да HIF1-тәуелді гендердің транскрипциясын индукциялайды. HIF1 60-тан астам гендердің, соның ішінде васкуляризацияға және ангиогенезге, энергия алмасуына, жасушалардың өмір сүруіне және ісіктердің инвазиясына қатысатын гендердің транскрипциясын индукциялайтыны белгілі.[2] [28]

Адам денсаулығындағы рөлі[өңдеу | қайнарын өңдеу]

Қабыну[өңдеу | қайнарын өңдеу]

Сукцинатты қамтитын метаболикалық сигнал туа біткен иммундық жасушаларда HIF1-альфа немесе GPR91 сигналын тұрақтандыру арқылы қабынуға қатысуы мүмкін. Осы механизмдер арқылы сукцинаттың жинақталуы қабыну цитокиндерінің өндірісін реттейтіні көрсетілген.[3] Дендритті жасушалар үшін сукцинат химиатрактант ретінде қызмет етеді және рецепторлық ынталандырылған цитокиндердің өндірісі арқылы олардың антигенді ұсыну функциясын арттырады.[22] Қабыну макрофагтарында сукцинат-индукцияланған HIF1 тұрақтылығы HIF1-тәуелді гендердің, соның ішінде қабынуға қарсы цитокин интерлейкин-1β транскрипциясының жоғарылауына әкеледі.[29] Ісік некрозының факторы немесе интерлейкин 6 сияқты белсендірілген макрофагтар өндіретін басқа қабыну цитокиндері сукцинат пен HIF1 тікелей әсер етпейді.[3] Сукцинаттың иммундық жасушаларда жиналу механизмі толық түсінілмеген.[3] Тол тәрізді рецепторлар арқылы қабыну макрофагтарын белсендіру гликолизге қарай метаболикалық ығысуды тудырады.[30] Осы жағдайларда TCA циклінің жалпы төмендеуіне қарамастан, сукцинат концентрациясы жоғарылайды. Дегенмен, макрофагтарды белсендіруге қатысатын липополисахаридтер глутамин мен ГАМҚ тасымалдаушыларын арттырады.[3] Осылайша, сукцинат альфа-кетоглутарат немесе GABA шунты арқылы күшейтілген глутамин метаболизмінен өндірілуі мүмкін. 

Ісіктердің пайда болуы[өңдеу | қайнарын өңдеу]

Сукцинат үш онкометаболиттің бірі болып табылады, метаболикалық аралық өнімдердің жинақталуы ісік пайда болуына әсер ететін метаболикалық және метаболикалық емес дисрегуляцияны тудырады.[27] [31] Тұқым қуалайтын параганглиома мен феохромоцитомада жиі кездесетін сукцинатдегидрогеназаны кодтайтын гендердегі функцияның бұзылуы мутациялары сукцинаттың патологиялық жоғарылауын тудырады.[32] Сондай-ақ SDH мутациялары асқазан ішек жолдарының стромальды ісіктерінде, бүйрек ісіктерінде, қалқанша безінің ісіктерінде, тестикулярлық семиномаларда және нейробластомаларда анықталды.[27] Мутацияланған SHD тудырған онкогендік механизм сукцинаттың 2-оксоглютератқа тәуелді диоксигеназаларды тежеу қабілетіне қатысты деп есептеледі. KDMs және TET гидроксилазаларының тежелуі жасушалардың дифференциациясына қатысатын гендерге әсер ететін эпигенетикалық дисрегуляция мен гиперметиляцияға әкеледі.[26] Сонымен қатар, HIF-1α-ның сукцинат арқылы белсендірілуі пролиферацияға, метаболизмге және ангиогенезге қатысатын гендердің транскрипциялық белсендіруі арқылы ісік тудыруы мүмкін жалған гипоксиялық күйді тудырады.[33] Қалған екі онкометаболит, фумарат және 2-гидроксиглутарат сукцинациялау үшін ұқсас құрылымдарға ие және параллельді HIF-индукциялайтын онкогендік механизмдер арқылы жұмыс істейді.[31]

Ишемияның реперфузиялық зақымдануы[өңдеу | қайнарын өңдеу]

Гипоксидті жағдайларда сукцинаттың жиналуы ROS өндірісінің жоғарылауы арқылы реперфузиялық зақымдануға ықпал етті.[20] Ишемия кезінде сукцинат жиналады. Реперфузиядан кейін сукцинат тез тотығады, бұл ROS кенеттен және кең көлемде өндірілуіне әкеледі.[4] Содан кейін ROS жасушалық апоптотикалық механизмді іске қосады немесе ақуыздарға, мембраналарға, органеллаларға және т.б. тотығу зақымдалуын тудырады. Жануарлар үлгілерінде ишемиялық сукцинат жинақталуының фармакологиялық тежелуі ишемия-реперфузиялық зақымдануды жақсартты. 2016 жылдан бастап сукцинат арқылы жүретін ROS өндірісін тежеу терапиялық дәрілік мақсат ретінде зерттелуде.[20]

Сондай-ақ қараңыз[өңдеу | қайнарын өңдеу]

  • Отқа төзімді [34]
  • Янтарь қышқылын қыздыру арқылы алынған янтарь майы
  • Лимон қышқылының айналымы
  • Метаболит
  • Онкометаболизм

Дереккөздер[өңдеу | қайнарын өңдеу]

  1. a b c d Succinic Acid. Toxnet National Library of Medicine HSDB Database (31 қаңтар 2005). Тексерілді, 28 мамыр 2017. Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "Toxnet" defined multiple times with different content Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "Toxnet" defined multiple times with different content Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "Toxnet" defined multiple times with different content
  2. a b c d e f g h i Succinate, an intermediate in metabolism, signal transduction, ROS, hypoxia, and tumorigenesis. 2016-08-01.  Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "Tretter2016rev" defined multiple times with different content Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "Tretter2016rev" defined multiple times with different content
  3. a b c d e f g Succinate: a metabolic signal in inflammation. May 2014.  Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "Mills2014rev" defined multiple times with different content Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "Mills2014rev" defined multiple times with different content
  4. a b Ischaemic accumulation of succinate controls reperfusion injury through mitochondrial ROS.. 20 November 2014. 
  5. Definition of SUCCINYL. www.merriam-webster.com. Тексерілді, 9 наурыз 2017.
  6. NNFCC Renewable Chemicals Factsheet: Succinic Acid (3 February 2010). Басты дереккөзінен мұрағатталған 20 шілде 2011.
  7. a b c Thakker, Chandresh; Martínez, Irene; San, Ka-Yiu; Bennett, George N. (2017-03-07). "Succinate production in Escherichia coli". Biotechnology Journal 7 (2): 213–224. doi:10.1002/biot.201100061. PMC 3517001. PMID 21932253.  Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "Thakker2012rev" defined multiple times with different content
  8. Otero, José Manuel; Cimini, Donatella; Patil, Kiran R.; Poulsen, Simon G. (2013-01-21). "Industrial Systems Biology of Saccharomyces cerevisiae Enables Novel Succinic Acid Cell Factory". PLOS ONE 8 (1): e54144. doi:10.1371/journal.pone.0054144. PMC 3549990. PMID 23349810. 
  9. Succinic Anhydride. 
  10. Top Value Added Chemicals from Biomass, Volume 1: Results of Screening for Potential Candidates from Sugars and Synthesis Gas. U.S. Department of Energy (November 1, 2004). Тексерілді, 12 қараша 2013.
  11. Ashford, Robert D. (2011), Ashford's Dictionary of Industrial Chemicals 
  12. 1,4-Butanediol (BDO) Market Analysis By Application (Tetrahydrofuran, Polybutylene Teraphthalate, Gamma-Butyrolactone & Polyurethanes), And Segment Forecasts To 2020. Grand View Research (September 2015). Тексерілді, 18 қараша 2015.
  13. Succinic acid in the FDA SCOGS Database. FDA GRAS Database (31 October 2015).
  14. Overview of pharmaceutical excipients used in tablets and capsules. Modern Medicine Network (24 October 2008). Басты дереккөзінен мұрағатталған 19 ақпан 2012. Тексерілді, 7 қараша 2015.
  15. Differential effects of complex II on mitochondrial ROS production and their relation to cardioprotective pre- and postconditioning. 2013-05-01. 
  16. a b c Cheng, Ke-Ke; Wang, Gen-Yu; Zeng, Jing; Zhang, Jian-An (2013-04-18). "Improved Succinate Production by Metabolic Engineering". BioMed Research International 2013: 538790. doi:10.1155/2013/538790. PMC 3652112. PMID 23691505.  Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "Cheng2013rev" defined multiple times with different content
  17. a b c d e Haas, Robert; Cucchi, Danilo; Smith, Joanne; Pucino, Valentina. "Intermediates of Metabolism: From Bystanders to Signalling Molecules". Trends in Biochemical Sciences 41 (5): 460–471. doi:10.1016/j.tibs.2016.02.003. PMID 26935843.  Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "Haas2016rev" defined multiple times with different content
  18. Дереккөз қатесі: Жарамсыз <ref> тегі; no text was provided for refs named BasicNeurochemTextChapter
  19. a b c The succinate receptor as a novel therapeutic target for oxidative and metabolic stress-related conditions. 2012-01-01.  Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "Ariza2012rev" defined multiple times with different content Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "Ariza2012rev" defined multiple times with different content
  20. a b c Дереккөз қатесі: Жарамсыз <ref> тегі; no text was provided for refs named Pell2016rev
  21. a b c d e f g h i j GPR91: expanding the frontiers of Krebs cycle intermediates.  Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "Fonseca2016rev" defined multiple times with different content Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "Fonseca2016rev" defined multiple times with different content Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "Fonseca2016rev" defined multiple times with different content
  22. a b c d e f g Insight into SUCNR1 (GPR91) structure and function. 2016-03-01. http://orbi.ulg.ac.be/handle/2268/194560.  Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "Gilissen2016rev" defined multiple times with different content Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "Gilissen2016rev" defined multiple times with different content Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "Gilissen2016rev" defined multiple times with different content
  23. Metabolic control of renin secretion. 
  24. Inhibition of α-KG-dependent histone and DNA demethylases by fumarate and succinate that are accumulated in mutations of FH and SDH tumor suppressors. 2012-06-15. 
  25. a b c Oxidation by 2-oxoglutarate oxygenases: non-haem iron systems in catalysis and signalling. 2005-04-15. 
  26. a b c Succinate: A New Epigenetic Hacker. 10 June 2013.  Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "Yang2013comment" defined multiple times with different content
  27. a b c d Oncometabolites: linking altered metabolism with cancer. 2013-09-03.  Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "Yang2013rev" defined multiple times with different content Дереккөз қатесі: Invalid <ref> tag; name "Yang2013rev" defined multiple times with different content
  28. a b c Inhibition of hypoxia-inducible factor (HIF) hydroxylases by citric acid cycle intermediates: possible links between cell metabolism and stabilization of HIF.. 16 February 2007. 
  29. Succinate is a danger signal that induces IL-1β via HIF-1α. 
  30. Metabolic reprogramming in macrophages and dendritic cells in innate immunity. 
  31. a b Oncometabolites: Unconventional triggers of oncogenic signalling cascades. 2017-03-06. 
  32. SDH mutations in cancer. 2011-11-01. 
  33. Succinate dehydrogenase and fumarate hydratase: linking mitochondrial dysfunction and cancer. 2006-01-01. 
  34. Flame Retardant Finishing of Cotton Fleece Fabric: Part IV-Bifunctional Carboxylic Acids

Сыртқы сілтемелер[өңдеу | қайнарын өңдеу]